Malagueño de fama internacional, comenzó su carrera en los circuitos teatrales underground de Madrid. Su primera película fue Laberinto de Pasiones, de Pedro Almodóvar; pero es en 1985, con Mujeres al borde de un ataque de nervios, también del oscarizado director manchego, cuando alcanza éxito internacional.
Su salto a Hollywood tiene lugar en 1992, con la película Los reyes del mamboy su carrera americana se afianza con rapidez. Gracias al éxito de este film, participa junto a Tom Hanks en Philadelphia.
Su debut como director fue con la película Crazy en Alabama, en 1999, film protagonizado por su actual esposa, Melanie Griffith. Antes estuvo casado con la también actriz Ana Leza.
Otros títulos en los que también ha participado Antonio Banderas son: La corte del faraón, Matador, Bajarse al moro, Si te dicen que caí, Desperado, La máscara del Zorro, Evita, o Two Much. Fue en el rodaje de esta última película donde conoce a su esposa y también actriz Melanie Griffith.